胰腺導(dǎo)管癌(PDAC)是一種死亡率極高的惡性腫瘤，其5年生存率僅有6%左右。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β在癌癥中通過(guò)激活SMAD2/3轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)下游上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和癌細(xì)胞干性促進(jìn)PDAC進(jìn)展。然而，在這一過(guò)程中，TGF-β調(diào)控的微小RNA（miRNA）尚未確定。2018年5月初，來(lái)自英國(guó)皇家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)Castellano教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Nature communications》（IF=12.353）上的文章《TGF-β induces miR-100 and miR-125b but blocks let-7a through LIN28B controlling PDAC progression》對(duì)這一過(guò)程中的miRNA進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β能夠通過(guò)SMAD2/3誘導(dǎo)MIR100HG 這一長(zhǎng)鏈非編碼RNA（在這一lncRNA的內(nèi)含子中含3個(gè)miRNA,分別是miR-100, miR-125b和let-7a）在轉(zhuǎn)錄水平激活。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，雖然miR-100和miR-125b的表達(dá)量隨著TGF-β的處理時(shí)間而增加，而let-7a的表達(dá)量并不發(fā)生顯著變化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β同時(shí)誘導(dǎo)了LIN28B基因的表達(dá)，而LIN28B已被報(bào)道能抑制LET-7a的成熟。值得注意的是，我們證明失活的miR-125b或miR-100影響TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答，表明這些miRNA是重要的TGF-β效應(yīng)因子。此外，研究人員還通過(guò)整合AGO2-RIP-seq與RNA-seq數(shù)據(jù)篩選了這些miRNA在PDAC細(xì)胞中調(diào)控的所有靶基因。

技術(shù)路線(xiàn)

研究結(jié)果

1. TGF-β處理誘導(dǎo)miR-125b和miR-100的表達(dá)。

2. TGF-β誘導(dǎo)miR-100和miR-125b,但阻礙let-7a的表達(dá)

3. miR-100和miR-125b控制PDAC進(jìn)展

4. miR-100和miR-125b對(duì)于TGF-β的細(xì)胞應(yīng)答是必須的

5. miR-100和miR-125b的臨床意義

6. miR-100和miR-125b在PDAC中調(diào)控相同的信號(hào)通路

研究的機(jī)制圖